Dünyayı kapsayan bir aksiyon-macera destanında, genç şehirli Nathan Drake ve onun esprili ortağı Victor 'Sully' Sullivan, tehlikeli bir 'hiç bulunamayan en büyük hazine' arayışına girerken, aynı zamanda Nathan'ın uzun zamandır kayıp olan kardeşini bulmalarını sağlayacak ipuçlarını takip etmektedirler.